 |
|
Вхід для зареєстрованих користувачів *
| |
|
* Для того, щоб зареєструватися, натисніть тут. Після реєстрації Ви отримаєте повний доступ до всіх розділів порталу.
|
6 гостей і 0 користувачів.
Ви Анонімний користувач. Для того, щоб зареєструватися, натисніть тут.
|
|
Сьогодні нових статей ще не було.
|
| |
Фармакотерапія ВІЛ-інфікованих пацієнтів: наголос на антиретровірусні препарати
Розміщено 25/11/2005 від admin
| |
eServices написав "Застосування антиретровірусної терапії, яку, як звичайно, називають високоактивною антиретровірусною терапією, або HAART, привело до разючого поліпшення виживання і зменшення частоти СНІД-визначаючих захворювань у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у багатьох розвинутих країнах світу. У цьому огляді пропонуємо коротке обговорення фармакології антиретровірусної терапії, історію її розвитку у США, вплив HAART на епідемію ВІЛ/СНІДу, а також ризик і користь HAART у ВІЛ-інфікованих пацієнтів.
Відколи два десятиліття тому вперше діагностували випадки синдрому набутого імунодефіциту (СНІД), знання про його збудник — вірус імунодефіциту людини (ВІЛ): його патогенез, спектр ВІЛ-інфекції та зумовлені нею ускладнення — суттєво зросли. Великий поступ відбувся також у лікуванні цієї інфекції антиретровірусними препаратами. Ці медикаменти, хоч і не викликають цілковитого одужання, суттєво поліпшують показники виживання і зменшують частоту СНІД-визначаючих захворювань у ВІЛ-інфікованих пацієнтів у багатьох розвинутих країнах світу.(1,2) У цьому огляді ми подаємо історію та розвиток антиретровірусної терапії, її користь і ризик, а також сучасні рекомендації щодо неї у США.
Фармакологія антиретровірусної терапії
Життєвий цикл ВІЛ-1 у T-лімфоцитах людини CD4+ (або клітинах CD4) досить складний. Виявлення послідовних кроків реплікації ВІЛ-1 дало змогу науковцям ідентифікувати мішені для інгібування цього процесу фармакологічними середниками. Перший крок цього циклу полягає у прикріпленні віріону ВІЛ-1 до рецептора CD4 та хемокінового корецептора. Після успішного завершення цього етапу віріон ВІЛ-1 спроможний проникнути у клітину CD4, яка стає репродуктивною фабрикою нових інфекційних віріонів. На нинішній день дієвими виявились ті антивірусні препарати, які є інгібіторами зворотної транскриптази і протеаз. Інші цільові інгібітори, такі як інгібітори злиття та інгібітори інтегрази, проходять преклінічні та клінічні дослідження.3,4
Нині є три класи антиретровірусних препаратів для лікування ВІЛ-1-інфекції:
1. Нуклеозидні або нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази (НІЗТ);
2. Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ);
3. Інгібітори протеаз (ІП).
Перелік 16-ти антиретровірусних препаратів, затверджених Адміністрацією з ліків та харчових продуктів США, подаємо в таблиці 1.
Еволюція терапії ВІЛ-інфекції: 1982—2002 рр.
Перші випадки СНІДу зареєстровано в чоловіків-гомосексуалістів та ін'єкційних наркоманів у 1981 р.5,6 До 1987 р. для лікування таких пацієнтів не було специфічних засобів; застосовували лише симптоматичну терапію та лікували опортуністичні інфекції. У цей період ВІЛ-інфекція неминуче призводила до поступового зменшення числа клітин CD4, появи СНІД-асоційованих опортуністичних інфекцій або злоякісних новотворів та врешті-решт смерті внаслідок СНІД-зумовлених ускладнень.
Після ідентифікації ВІЛ як причини СНІДу виникла нагальна потреба пошуку препарату-інгібітору реплікації вірусу. Зидовудин, який належить до НІЗТ, був першим антиретровірусним препаратом, який пройшов подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження у пацієнтів з діагнозом СНІД і СНІД-асоційований комплекс (СAC) у 1985 році.7
Це дослідження було припинено передчасно після того, як проміжний аналіз засвідчив, що у плацебо-групі померло 19 пацієнтів порівняно з лише 1-м пацієнтом із групи, яка отримувала зидовудин (pРозпочинання антиретровірусної терапії в пацієнтів, які отримують її вперше
Департамент здоров'я і гуманітарних служб США (Department of Health and Human Services — DHHS) розробив рекомендації для застосування антиретровірусної терапії у дорослих і підлітків, інфікованих ВІЛ-1.21 Оскільки знання про безпечність і ефективність антиретровірусної терапії швидко накопичуються, цей документ постійно зазнає змін; його актуальну версію можна знайти в Інтернеті на http://www.hivatis.org. Далі пропонуємо короткий огляд актуальних рекомендацій DHHS щодо розпочинання антиретровірусної терапії у пацієнтів з підтвердженою ВІЛ-1 інфекцією.
Мета антиретровірусної терапії
Основна мета антиретровірусної терапії — максимально і на якомога довший час знизити рівні ВІЛ РНК (або вірусне навантаження) нижче рівня його детекції наявними комерційними тестами (звичайно Коли розпочати?
Дебати на тему оптимального моменту для розпочинання антиретровірусної терапії тривають останні кілька років. Надія на те, що HAART спроможна досягнути ерадикації вірусу, згасла після проведення численних досліджень, які засвідчили, що під час проведення цього лікування вірус персистує в латентних резервуарах.22, 23 Тепер очевидно, що сучасні схеми антиретровірусної терапії спроможні пригнічувати реплікацію вірусу, збільшувати кількість клітин CD4 та поліпшувати клінічний вислід, проте радикального одужання за допомогою цих середників досягнути неможливо. Тривала антиретровірусна терапія із застосуванням численних доз протягом дня викликає в багатьох хворих з асимптомним перебігом інфекції втому від ліків і недотримання рекомендацій, що, зрештою, може призвести до резистентності вірусу до препаратів. Водночас зростає частота зумовлених довготривалим застосуванням схеми HAART побічних ефектів, зокрема, загрозливих для життя, таких як порушення ліпідного обміну, характерні для ІП, чи мітохондріальна токсичність, типова для НІЗТ. Зваживши потенційні користь і ризик раннього і пізнього розпочинання схеми HAART, у рекомендаціях DHHS знижено критерій для початку лікування до показника кількості Т-лімфоцитів CD4+ 350 клітин/мм3 (раніше 500 /мм3) (дані на лютий 2001 р.).
Сучасні рекомендації щодо розпочинання схеми HAART у ВІЛ-1 інфікованих дорослих осіб і підлітків, які ґрунтуються на індивідуальному підрахунку клітин CD4 і вірусному навантаженні, можна знайти в таблиці 2. Терапію треба розпочинати у хворих із СНІД-визначаючими захворюваннями, з ВІЛ-асоційованими симптомами, зокрема, незрозумілою гарячкою або рецидивуючим висипанням на слизовій рота, з кількістю клітин CD4 нижче 200/мм3, незалежно від навантаження ВІЛ-РНК. У таких пацієнтів розвивається суттєвий імунодефіцит із високим ризиком появи нових опортуністичних інфекцій. Саме в них якнайповніше простежується користь від поліпшення імунної функції внаслідок ефективної антиретровірусної терапії. Пацієнтам із асимптомним перебігом інфекції та кількістю Т-лімфоцитів CD4+ 200-350/мм3 рекомендації пропонують розпочати лікування з метою поліпшення або збереження функції імунної системи та запобігання подальшому погіршенню. У пацієнтів з кількістю Т-лімфоцитів CD4+ понад 350/мм3 вирішальну роль у рішенні про початок терапії відіграє рівень навантаження ВІЛ-РНК. Із спостережень за такими хворими відомо, що при навантаженні ВІЛ-РНК понад 55 000 копій/мл ризик розвитку СНІДу в найближчі 3 роки становить понад 30%.21 Деякі експерти рекомендують розпочинати лікування таких хворих, натомість інші обмежуються ретельним моніторингом кількості Т-лімфоцитів CD4+, щоб розпочати лікування, коли цей показник зменшиться нижче 350/мм3. Рішення про те, розпочинати терапію чи ні, приймають індивідуально, залежно від того, чи готовий пацієнт розпочати потенційно пожиттєве лікування багатьма препаратами. Для хворих з кількістю Т-лімфоцитів CD4+ >350/мм3 і ВІЛ-РНК Вибір схеми антиретровірусної терапії
Оскільки нині на ринку США є 16 антиретровірусних препаратів, існують численні варіанти для комбінацій трьох чи чотирьох із таких медикаментів, які можна обрати як схему першого лікування в індивідуальному випадку. Спроможність тієї чи іншої схеми HAART ефективно пригнічувати ВІЛ-РНК суттєво залежить від точності виконання рекомендацій щодо приймання призначених ліків.24 Обираючи комбінацію для HAART, треба врахувати низку факторів. Безперечно, важливими тут є дані клінічних досліджень, які демонструють вірологічні, імунологічні та клінічні переваги кожного з препаратів. Інші фактори включають кількість таблеток у схемі, частоту приймання доз, вимоги щодо прийому таблеток з їжею, зручність застосування, профіль токсичності і можливість взаємодії препаратів.
У таблиці 3 представлено різні категорії рекомендацій DHHS. Ці категорії включають „Наполегливо рекомендується”, „Рекомендується як альтернатива”, „Не рекомендується: недостатньо даних”, „Не рекомендується: пропонувати не дозволено”. До речі, у кожній із категорій рекомендації далі поділяють на „Колонку А” і „Колонку В”. Типова схема HAART складається з препарату або комбінації препаратів з колонки А на додаток до комбінації 2-х препаратів НІЗТ з колонки В.
Побічні ефекти антиретровірусних препаратів
Одним з основних факторів, які лімітують проведення антиретровірусної терапії, є численні побічні ефекти цих ліків. У таблиці 4 можна знайти перелік типових серйозних побічних ефектів антиретровірусних ліків, які нині є на ринку.
Деякі з цих побічних ефектів не мають довготривалих наслідків, проте спричинені лікуванням симптоми можуть суттєво погіршувати повсякденне життя хворих та/або якість життя. Як приклад можна назвати нудоту, блювання та пронос, спричинені більшістю ІП та деякими НІЗТ, або розлади сну і важкі сновидіння, які виникають під впливом ефавіренцу. Тривале приймання ІП викликає у багатьох пацієнтів перерозподіл жирової тканини (у тому числі центральне ожиріння, збільшення молочних залоз, утворення задньошийної жирової подушки, втрату жиру на периферії і змарніння обличчя).25,26 Такі зміни зовнішнього вигляду можуть стати причиною відрази до приймання ліків, що, своєю чергою, призведе до неретельного виконання рекомендацій, приймання субоптимальних доз препаратів і появи резистентних мутантів вірусу.
Деякі побічні ефекти антиретровірусних препаратів, хоча вони і рідкісні, можуть бути загрозливими для життя. Це синдром Стівенса-Джонсона, спричинений ННІЗТ (особливо невірапіном)27, системні реакції гіперчутливості (абакавір)28, лактатацидоз з жировим гепатозом (НІЗТ)29, панкреатит (диданозин)30, гепатонекроз (невірапін)31. Клініцисти, які опікуються такими хворими, повинні знати про можливість цих побічних ефектів і бути особливо пильними щодо їх раннього виявлення та лікування.
Більшість антиретровірусних препаратів було схвалено до застосування після 6-місячних клінічних досліджень на невеликій кількості хворих, тому питання про безпеку цих ліків при довготривалому прийманні на час їх появи на ринку залишалося невирішеним. Із подальшим спостереженням кількість віддалених ускладнень у переліку цих препаратів зростає. Стало відомо, що ІП можуть спричинити низку метаболічних ускладнень, зокрема, гіперліпідемію, резистентність до інсуліну і перерозподіл жирової тканини.31 Деякі повідомлення вказують на те, що ці розлади можуть прискорити появу серцево-судинної патології.32 І все ж таки загальні наслідки цих метаболічних розладів остаточно невідомі.
Цілком можливо, що існують ще не відомі побічні ефекти антиретровірусних препаратів, тому дуже важливо, щоб кожен клініцист, який лікує ВІЛ-інфікованих пацієнтів, повідомляв про всі нетипові реакції, що можуть бути зумовлені HAART, виробникам препаратів, урядовим структурам, наприклад, FDA, та науковим і практичним товариствам.
Інша фармакотерапія у ВІЛ-інфікованих пацієнтів
Фармакотерапія ВІЛ-інфікованих хворих передбачає, як звичайно, застосування й інших препаратів. Це медикаменти для лікування опортуністичних інфекцій і запобігання їм (наприклад, пневмоцистній пневмонії, туберкульозу), лікування супутніх захворювань (депресії, гіпертензії, захворювань, які передаються статевим шляхом), а також корекції спричинених антиретровірусними препаратами побічних ефектів (засоби проти діареї, для зниження вмісту ліпідів у крові). Крім того, пацієнти можуть приймати фітопрепарати або недозволені субстанції, які негативно впливають на ефективність антиретровірусної терапії. Таке лікування із застосуванням низки препаратів збільшує ризик додаткових токсичних ефектів та взаємодії препаратів. Клініцист повинен пильно стежити за появою можливих проблем, зумовлених ліками, що їх приймає хворий, та намагатися вчасно їх коригувати.
Висновки
Від початку епідемії СНІДу 20 років тому в розвинутих країнах досягнуто величезного прогресу в лікуванні ВІЛ-інфікованих хворих, що забезпечило позитивну динаміку показників захворюваності і смертності в цих пацієнтів. Лікування ВІЛ-інфекції розвинулось від лікування загрозливих для життя опортуністичних інфекцій і симптоматичного лікуванння хворого в пізній стадії хвороби до проблем подолання ускладнень антиретровірусних препаратів, які можуть негативно впливати на якість життя чи призводити до інших хронічних станів, таких як цукровий діабет або ІХС. Незважаючи на потужність терапії HAART, ерадикація ВІЛ-інфекції за допомогою відомих на сьогодні препаратів неможлива. Унаслідок цього виникають такі явища, як втома від лікування і невдача терапії. Недавні рекомендації DHHS пропонують лікарю-практику чіткі критерії вибору моменту для початку терапії і початкової схеми лікування. Успішність лікування вимагає від пацієнта чіткого дотримання правил щодо щоденного приймання медикаментів. Жоден із сучасних антиретровірусних препаратів не позбавлений від побічних ефектів. Пильність лікаря щодо раннього їх виявлення є запорукою безпеки пацієнта. ВІЛ-інфіковані хворі можуть приймати й інші ліки, які загострюють побічні прояви антиретровірусних препаратів або взаємодіють з ними, тому лікар повинен знати докладний перелік препаратів, які приймає пацієнт, включаючи фітопрепарати й інші альтернативні продукти, щоб передбачити можливі токсичні прояви або взаємодію ліків.
Доки не з’являться новіші потужніші антиретровірусні ліки чи засоби для імунотерапії, ВІЛ-інфіковані пацієнти будуть змушені приймати лікування пожиттєво. Клініцисти, які опікуються такими хворими, повинні пильно стежити за появою нових терапевтичних стратегій, а також проявами токсичності таких ліків, щоб зробити лікування своїх пацієнтів безпечним та ефективним.
Література
1. Pallela FJ Jr, Delaney KM, Moorman AC, et al. Declining morbidity and mortality among patients with advanced human immunodeficiency virus infection. HIV Outpatient Study Investigators. N Engl J Med. 1998: 338: 853-60.
2. Mocroft A, Vella S, Benfield TL, et al. Changing patterns of mortality across Europe in patients infected with HIV-1. EuroSIDA Study Group. Lancet 1998; 352: 1725-30.
3. Nair V. HIV integrase as a target for antiviral chemotherapy. Rev Med Virol. 2002; 12:179-93.
4. Cammack N. The potential for HIV fusion inhibition. Curr Opin Infect Dis. 2001; 14:13-6.
5. Gottlieb MS, Schroff R, Schanker HM, et al. Pneumocystis carinii pneumonia and mucosal candidiasis in previously healthy homosexual men: evidence of a new acquired cellular immunodeficiency. N Engl J Med. 1981; 305: 1425-31.
6. Masur H, Michelis MA, Greene JB, et al. An outbreak of community-acquired Pneumocystis carinii pneumonia: initial manifestation of cellular immune dysfunction. N Engl J Med. 1981; 305: 1431-38.
7. Fischl MA, Richmond DD, Grieco HH, et al. The efficacy of azidothymidine (AZT) in the treatment of patients with AIDS and AIDS-related complax: a double-blind, placebo-controlled trial. N Engl J Med. 1987: 317: 187-91.
8. Volberding PA, Lagakos SW, Loch MA, et al. Zidovudine in asymptomatic human immunodeficiency virus infection: a controlled trial in persons with fewer than 500 CD4-positive cells per cubic millimeter. N Engl J Med. 1990; 322: 941-9.
9. Fischl MA, Richmond DD, Hansen N, et al. The safety and efficacy of zidovudine (AZT) in the treatment of subjects with mildly symptomatic human immunodeficiency virus type 1 (HIV) infection: a double-blind placebo-controlled trial. Ann Intern Med 1990; 12: 727-37.
10. Fischl MA, Stanley K, Collier A, et al and the NIAID AIDS Clinical Trials Group: Combination and monotherapy with zidovudine and zalcitabine in patients with advanced HIV disease. Ann Intern Med. 1995; 122: 24-32.
11. Hammer SM, Katzenstein DA, Hughes MD, et al. A trial comparing nucleoside monotherapy with combination therapy in HIV-infected adults with CD4 cell counts from 200 to 500 per cubic millimeter. AIDS Clinical Trials Group Study 175 Study Team. N Engl J Med. 1996: 335: 1081-90.
12. Perelson AS, Neumann AU, Markowitz M, et al. HIV-1 dynamics in vivo: virion clearance rate, infected cell life-span, and viral generation time. Science. 1996; 271: 1582-6.
13. Dore GJ, Li Y, McDonald A, Ree H, Kaldo JM. Impact of highly active antiretroviral therapy on individual AIDS-defining illness incidence and survival in Australia. J Acquir Immune Defic Syndr. 2002; 29: 388-95.
14. Cameron DW, Japour AJ, Xu Y, et al. Ritonavir and saquinavir combination for the treatment of HIV infection. AIDS 1999; 13: 213-24.
15. Staszewski S, Morales-Ramirez J, et at. Efavirenz plus zidovudine and lamivudine, efavirenz plus indinavir, and indinavir plus zidovudine and lamivudine in the treatment of HIV-1 infection in adults. Study 006 Team. N Engl J Med. 1999; 341:1865-73.
16. Staszewski S, Keiser P, Montaner J, et al. Abacavir-lamivudine-zidovudine vs indinavir-lamivudine-zidovudine in antiretroviral-naпve HIV-infected adults: A randomized equivalence trial. JAMA. 2001; 285: 1155-63.
17. Saah AJ, Winchell GA, Nessly ML, et al. Pharmacokinetic profile and tolerability of indinavir-ritonavir combinations in healthy volunteers. Antimicrob Agents Chemother. 2001; 45:2710-5.
18. Sale M, Sadler BM, Stein DS. Pharmacokinetic modeling and simulations of interaction of amprenavir and ritonavir. Antimicrob Agents Chemother. 2002; 46:746-54.
19. Haubrich R, Demeter L. International perspectives on antiretroviral resistance. Clinical utility of resistance testing: retrospective and prospective data supporting use and current recommendations. J Acquir Immune Defic Syndr. 2001; 26 Suppl 1: S 51-9.
20. Clevenbergh P, Durant J, Halfon P, et al. Persisting long-term benefit of genotype-guided treatment for HIV-infected patients failing HAART. The Viradapt Study: week 48 follow-up. Antivir Ther. 2000;5:65-70.
21. CDC. Guidelines for using antiretroviral agents among HIV-infected adults and adolescents. Recommendations of the Panel on Clinical Practices for Treatment of HIV. MMWR 2002; 51 (RR-7): 1-55.
22. Paterson DL, Swindells S, Mohr J, et al. Adherence to protease inhibitor therapy and outcomes in patients with HIV infection. Ann Intern Med. 2000; 133: 21-30.
23. Chun TW, Fauci AS. Latent reservoirs of HIV: obstacles to the eradication of virus. Proc Natl Acad Sci U S A. 1999;96: 10958-61.
24. Finzi D, Blankson J, Siliciano JD, et al. Latent infection of CD4+ T cells provides a mechanism for lifelong persistence of HIV-1, even in patients on effective combination therapy. Nat Med. 1999;5:512-7.
25. Kotler DP, Rosenbaum K, Wang J, Pierson RN. Studies of body composition and fat distribution in HIV-infected and control subjects. J Acquir Immune Defic Syndr Hum Retrovirol. 1999; 20: 228-37.
26. Carr A, Samaras K, Thorisdottir A, Kaufmann GR, Chisholm DJ, Cooper DA. Diagnosis, prediction, and natural course of HIV-1 protease-inhibitor-associated lipodystrophy, hyperlipidemia, and diabetes mellitus: a cohort study. Lancet 1999; 353: 2093-9.
27. Fagot JP, Mockenhaupt M, Bouwes-Bavinck JN, et al. for the EuroSCAR Study Group. Nevirapine and the risk of Stevens-Johnson syndrome or toxic epidermal necrolysis. AIDS 2001; 15: 1843-8.
28. Hewitt RG. Abacavir hypersensitivity reaction. Clin Infect Dis 2002; 34: 1137-42.
29. Falcу V, Rodriguez D, Ribera E, et al. Severe nucleoside-associated lactic acidosis in human immunodeficiency virus-infected patients: report of 12 cases and review of the literature. Clin Infect Dis. 2002; 34: 838-46.
30. Grasela TH, Walawander CA, Beltangady M, et al. Analysis of potential risk factors associated with the development of pancreatitis in phase I patients with AIDS or AIDS-related complex receiving didanosine. J Infect Dis. 1994; 169: 1250-5.
31. Boehringer Ingelheim/Roxane Laboratory. Dear Health Care Professional Letter - Re: Severe, life-threatening and fatal cases of hepatotoxicity with VIRAMUNE®, November 2000. Germany: Boehringer Ingelheim, 2000.
32. Duong M, Buisson M, Cottin Y, et al. Coronary heart disease associated with the use of human immunodeficiency virus (HIV)-1 protease inhibitors: report of four cases and review. Clin Cardiol. 2001; 24: 690-4.
Corresponding Author: Alice K. Pau, Pharm.D., NIH Clinical Center Pharmacy Department, Bldg. 10, Room 1N257, 10 Center Drive, Bethesda, MD 20892. Phone no.: 301-402-7077; Fax no.: 301-496-0210
Примітка: Автор: Д-р фарм. Аліса Пау"
|
| |
Середній рейтинг: 5
Відповідей: 1
|
|
|
Вибачте, але коментарів до цієї публікації немає. |
|
|
|
